检测基因组中与精神障碍有关的位点是一回事。发现DNA的这些变化在人脑中增加风险的生物学机制是另一回事。在为解决后者的第一个共同努力中，国立卫生研究院资助的PsychENCODE联盟的15个合作研究小组 利用了从大约2000个死后人类大脑的大样本中获得的统计能力。

研究小组在7篇研究文章中发表了他们的发现，重点放在《精神基因组学》科学专刊的封面上，其中两篇涉及 转化医学 ，另一篇涉及《 科学进展》。此外，该财团还将通过在线PsychENCODE知识门户网站与研究社区共享其数据 。

耶鲁大学瓦卡里诺实验室的插图

他们利用新发现的大脑分子结构的秘密，开发了一种人工智能模型，该模型在预测精神疾病风险方面比以前的模型高出六倍。他们还查明了数百种以前未知的精神疾病风险基因，并将许多已知的风险变异体与特定基因相关联。

“我们现在第一次对精神分裂症， 双相情感障碍 和 自闭症谱系障碍(ASD)的生物学，分子病理生理学有了了解 ，” MPH主任Thomas Lehner博士说。 国立精神卫生研究所(NIMH)基因组研究协调办公室(OGRC)，该办公室于2015年启动了PsychENCODE计划。

在脑组织和单细胞中，研究人员在全基因组关联研究中检查了基因表达的模式(转录组)，基因调控的标记(表观基因组)以及与精神疾病相关的遗传变异。

“该联盟的综合基因组分析阐明了整个过程中细胞多样性和基因表达模式变化的机制，并揭示了神经精神病风险基因如何集中到不同的共表达模块和细胞类型中，”医学博士Nenad Sestan解释说 。康涅狄格州纽黑文市耶鲁大学的一个小组的负责人，同时在《科学》杂志上发表社论​​。

涉及的变体大部分是小效应遗传变异，落在基因组中不编码蛋白质的区域内，而是被认为调节基因表达和基因功能的其他方面。PsychENCODE试图揭示这些难以捉摸的演员在大脑发育的特定时间和地点所扮演的特定角色。

研究人员检查了产前发育以及精神分裂症，双相情感障碍，自闭症和典型发育的人的脑组织和分子，并将研究结果与非人类灵长类动物的平行数据进行了比较。他们还整合了来自人类相关NIH计划的数据，包括 ENCODE 和 GTEx，这些数据增强了分析的统计能力。

主要发现中：

与精神疾病相关的基因变体在特定的细胞类型和大脑区域以及特定的发育时间点上共同形成“模块”(共同表达的，具有相关功能的传达基因的组)时，会发挥更大的作用。的疾病。例如，与ASD相关的模块在产前发育的早期就被发现-可能与症状的早期发作有关-而精神分裂症相关的模块则在后期形成，这可能是导致青春期晚期或成年初期症状发作的原因。

特别是一个可疑模块(ME37)在产前“过渡期”后期显示出快速变化。它包含与多种神经发育障碍(包括ASD和精神分裂症)，神经质和智商等特征相关的基因和转录因子，以及与关键过程(例如新神经元的诞生以及基因表达和表观遗传调控，包括学习和记忆的行为)相关的基因和转录因子

风险基因表达和细胞类型的变异性在产前早期的发育阶段以及青少年时期再次达到顶峰-在非人类的灵长类动物中也发现了这种情况。

精神疾病风险基因属于人类独有的基因。

集成了死后大脑衍生数据的人工智能计算学习模型使研究人员将人患精神疾病的风险进行回顾性预测的能力提高到约25%(好于偶然性)，而以前基于遗传的模型只有约4%。仅数据。这种“多组学”的模式整合抛尸数据在整个 转录组， 表观基因组和 蛋白质组 -除了 基因组 数据。

具有许多编码大脑免疫细胞的基因的模块显示出与精神疾病有关的基因表达失调的模式-在ASD中过量表达，在精神分裂症和躁郁症中表达弱。这种迹象和其他迹象增加了将疾病与大脑炎症联系起来的证据。

在患有精神疾病的人的死后大脑中，发现了成千上万的RNA，它们是基因表达的分子，具有异常现象。

ASD风险基因变异及其破坏的调节因子在类器官中高度表达，类 器官是培养皿中人类细胞的类脑组织，模仿与产前发育相关的模块在产前早期发育时的皮层。

NIMH OGRC的Geetha Senthil博士补充说：“ PsychENCODE合作产生的多组学数据资源将为建立疾病和发育过程的分子模型铺平道路，并可能为药物研究提供目标识别平台。”曾担任该项目第一阶段的计划官员。

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