耐药细菌感染的增加是世界上最严重的全球健康问题之一，估计到2050年每年将导致1000万人死亡。一些最具毒性和抗生素耐药性的细菌病原体是威胁生命的主要原因，医院获得性感染，对免疫功能低下和危重病人尤其危险。抗生素的传统和持续合成根本无法跟上细菌进化的步伐。

为了避免在细菌进化过程中不断合成新抗生素以靶向细菌，宾夕法尼亚大学工程师研究了一种新的天然抗生素分子资源。

最近一项关于在人类蛋白质组中寻找具有抗菌特性的加密肽的研究已将天然存在的抗生素定位在我们自己的体内。通过使用算法来查明我们蛋白质代码中的特定序列，宾夕法尼亚大学的研究人员团队与合作者一起，由精神病学、生物工程、微生物学、化学和生物分子工程的助理教授CésardelaFuente和MarceloTorres领导，delaFuente实验室的博士后，能够定位新的肽或氨基酸链，当它们被切割时，表明它们具有抵御有害细菌的潜力。

现在，在ACSNano上发表的一项新研究中，该团队与delaFuente实验室的主要作者和博士后AngelaCesaro一起鉴定了三种不同的抗菌肽，这些抗菌肽来源于人血浆中的一种蛋白质，并在小鼠模型中证明了它们的能力.安吉拉·塞萨罗(AngelaCesaro)在攻读博士学位期间参与了大部分活动。在那不勒斯费德里科二世大学的通讯作者AngelaArciello教授的指导下。合作研究还包括荷兰乌得勒支大学。

“我们使用算法方法将心血管系统确定为潜在抗菌剂的热点，”delaFuente说。“然后我们仔细研究了血浆中的一种特定蛋白质。”

载脂蛋白B是血浆中的一种蛋白质，可在全身携带脂质，例如胆固醇。然而，当这种蛋白质被分解时，它的肽结构单元完全表现出不同的功能。

使用他们的算法，该团队从载脂蛋白B中分离出三种肽，并测试了它们抵御不同类型细菌的能力，包括那些导致葡萄球菌感染和的细菌。

这三种肽中的每一种都能够渗透细菌的细胞质膜，杀死细胞，并阻碍生物膜的生长。此外，当相互或与药用抗生素联合使用时，它们的抗生素效果显着增加，需要更小的剂量来对抗感染。

该团队还评估了这些肽是否会促进这些细菌的抗生素耐药性。

“我们的免疫细胞和抗菌肽可以通过多种方式攻击和抵抗细菌感染，”delaFuente说。“我们正在研究的肽的独特之处在于它们能够攻击细菌膜，这种结构需要多个基因来构建和维持。典型的抗生素只针对细菌细胞的一个基因或一个方面，这使得细菌相对容易产生抗药性，因此我们在此描述的同时攻击多个目标的肽等抗菌剂在阻止细菌耐药性方面更成功。”

“在我们实验室进行的耐药性进化实验中，令人惊讶的是，能够以多快的速度选择对常见抗生素具有耐药性的新细菌，相反，在血浆中发现的加密肽如何不会导致这种类型的选择”塞萨罗说。“这种行为可能源于人类开发的宿主防御机制，并且随着时间的推移进化保守。这项工作为在与免疫系统无关的蛋白质中发现抗菌素开辟了新途径，这非常令人兴奋，因为目前急需新的抗生素。”

事实上，正是细菌膜本身的理化特性使肽在这场斗争中如此成功。

“肽通过不同的机制迅速作用于入侵细菌的膜，”托雷斯说。“在这种情况下，细菌膜充当磁铁，吸引抗菌肽，并且由于这些膜特性很复杂，不能轻易改变以避免肽吸引，因此细菌被抗菌肽克服并破坏，在在下一代产生任何抵抗力的方法。”

消除潜在的耐药性意味着这些肽可以用作广泛的细菌感染的抗生素，并且比传统抗生素更有效。

最后，为了提高体内测试抗菌功能的稳定性，设计、合成了一种肽，并将其用于小鼠模型。实验表明，使用基于载脂蛋白B中鉴定的天然抗生素的合成肽治疗皮肤细菌感染，单次给药能够在四天内根除感染。

“血液是寻找算法确定的加密肽的明确场所，这些结果提供了人类血浆蛋白与我们的先天免疫之间的联系，”delaFuente说。“我们继续在血液之外，在身体的所有其他部位寻找这些肽，以提供与神经、消化和免疫系统的联系。”

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